一、背景介绍
先导化合物优化是药物研发衔接早期筛选与临床候选开发的核心环节，高度依赖结构解析、化学经验与反复实验验证。当前主流智能配体生成模型多基于分子二维特征与已知配体数据训练，无法充分利用靶标口袋三维几何结构、局部化学环境及关键药效残基信息，导致生成分子仅具备基础化学合理性，难以精准适配靶标空间结构、实现高特异性结合，无法兼顾结合亲和力与药物作用机制，严重限制了AI药物设计的实际落地效果。
针对该技术瓶颈，中山大学雷金平副教授联合杨跃东、王桢教授团队，以去噪概率扩散模型为统一技术底座，构建DiffDec、Diffleop、DiffDeCIG递进式分子设计优化体系（图1）。三套模型逐层迭代升级，分别实现靶标三维结构感知适配、化学键约束与亲和力优化、保守残基机制导向设计，形成从结构匹配、性能优化到机制精准调控的完整技术链路，为先导化合物智能化优化提供了全新解决方案。
二、实验方法和材料
1.DiffDec三维口袋结构感知骨架修饰模型构建
该模型聚焦解决分子与靶标口袋结构适配问题，依托E(3)等变图神经网络，构建三维空间鲁棒的扩散生成架构。模型以蛋白口袋与分子固定骨架为约束，对R基团原子信息进行加噪与反向去噪恢复，精准学习口袋结构与配体构象的匹配规律。创新设计虚拟原子机制，实现不同尺寸R基团的端到端生成，支持单点、多点精准锚定修饰，将传统二维片段拼接升级为三维靶标环境约束下的分子优化，大幅提升分子结构适配性。
图2 靶标结构感知的DiffDec 模型框架
2.Diffleop化学键约束与亲和力优化模型搭建
在结构适配基础上，模型新增化学键全局扩散与亲和力梯度双引导机制。通过虚拟键设计实现原子坐标、原子类型、化学键的同步扩散学习，保障分子成键合理性；搭建E(3)等变亲和力预测网络，在采样过程中动态计算结合亲和力梯度，引导分子向高结合活性方向迭代优化，同步实现分子结构合规性与结合能力的双重提升。
图3 亲和力驱动的Diffleop模型框架
3.DiffDeCIG保守位点机制导向生成模型研发
为实现机制精准化设计，模型融入靶标氨基酸保守评分与蛋白-配体相互作用先验知识。通过多序列比对量化残基保守性并编码为口袋特征，结合IPNet预训练网络学习关键作用模式，在扩散生成中调控R基团生长方向，引导分子优先与高保守功能残基形成氢键、疏水作用等特异性结合，实现从亲和力优化到靶向机制精准设计的升级。
图4. 保守位点与相互作用引导的DiffDeCIG模型框架
三、实验结果分析
1. DiffDec显著提升三维分子修饰精度
基准测试结果显示，DiffDec单位点、多位点R基团恢复率分别达69.67%、45.34%，性能全面优于LibINVENT、Pocket2Mol等主流模型。该模型生成的分子可精准贴合靶标口袋空间，蛋白-配体相互作用更稳定，键角、二面角等构象参数贴合天然分子特征，为后续分子性能优化筑牢结构基础。
2. Diffleop可高效优化分子成药性与结合活性
多模型对比实验证实，Diffleop在结合亲和力、配体效率等核心指标上优势显著，消融实验验证了化学键约束与亲和力引导的协同增益。团队联合湿实验研究发现，该模型优化的帕金森病sQC抑制剂最优候选物活性提升226倍，药效远超临床在研药物PQ912，具备极高应用价值。
3. DiffDeCIG实现高选择性机制导向药物设计
实验表明，DiffDeCIG可有效引导分子靶向高保守功能残基结合，大幅提升药物特异性。依托该模型优化的金黄色葡萄球菌MetRS抑制剂MRS-9，活性较母体提升超300倍，兼具高选择性与三位点独特结合模式，为抗感染药物精准研发提供了新路径。
四、讨论和展望
本研究构建的递进式扩散模型体系，完成了从三维结构适配、亲和力优化到功能机制导向的全方位技术升级，突破了传统AI药物设计仅拟合分子分布、缺乏生物学约束的局限，建立了多层知识驱动的智能优化新范式。系列模型经干湿实验双重验证，可高效产出高活性、高选择性、高成药性的先导化合物，在神经疾病、抗感染疾病药物研发中展现出极强的落地能力。
该递进式技术框架具备良好的拓展性，未来可适配更多疾病靶点与药物类型，进一步融合多组学生物先验知识，优化模型生成精度与特异性，为高通量先导化合物优化、精准靶向药物研发提供高效可靠的智能化技术支撑。
