一、背景介绍
双靶点药物研发是攻克肿瘤、自身免疫病、阿尔茨海默病等复杂疾病的重要方向，通过同时调控两个致病靶点，能够有效弥补单靶点药物疗效不足、易耐药的缺陷。现阶段主流研发方式依托药效团拼接策略，结合靶点构效关系设计双靶点分子。但该方法存在显著局限，双靶点蛋白口袋结构约束复杂，传统药效团组合高度依赖实验试错，研发周期长、成本高，难以同时满足双靶点结构匹配要求，容易出现结合活性弱、成药性差等问题，严重制约了双靶点智能药物设计的发展。
2024年6月13日，中山大学杨跃东教授团队在《Chemical Science》发表重要研究，创新性提出结构感知双靶点药物设计模型AIxFuse。该模型融合强化学习与主动学习协同迭代机制，实现药效团组合学习与分子对接模拟的深度耦合，精准适配双靶点复杂结构约束，高效批量生成高活性、高成药性的候选分子，突破了传统设计方法的固有瓶颈，为多靶点药物智能化研发提供了全新技术范式
二、实验方法和材料
1.药效团自动提取与核心片段筛选
研究以双靶点蛋白三维结构与已知活性化合物为基础数据集，通过Glide完成分子对接模拟，构建精准的蛋白-配体复合结构。利用PLIP程序批量解析分子相互作用特征，整合多维参数构建标准化药效团体系。同时搭建多维度评分模型，结合相互作用强度、空间距离、原子属性等指标，筛选出保守性强、与关键残基结合紧密、尺寸适配的核心药效团片段，剔除冗余无效结构，为后续分子融合提供优质骨架基础。
图1 AIxFuse结构图
2.双树结构药效团融合体系构建
模型借鉴蒙特卡罗树搜索（MCTS）算法，创新搭建双搜索树融合架构。以筛选得到的核心药效团片段为初始节点，建立锚点生长、基团修饰、片段融合三级构建逻辑。通过双树交叉锚定融合不同靶点的核心活性片段，搭配可控R基团修饰策略，在严格保留双靶点关键药效特征的同时，大幅提升生成分子的结构多样性，实现药效团融合的精准可控。
3.强化学习与主动学习协同优化框架
AIxFuse构建双智能体自我博弈强化学习架构，以双靶点对接亲和力、药物相似性、合成可及性构建多维度奖励函数，依托MCTS算法迭代优化药效团融合策略。同时引入AttentiveFP图注意力网络，解决传统MPNN模型节点特征稀释缺陷，精准提取原子、化学键精细化特征，搭建高精度主动学习对接评分器。通过双算法迭代协同，持续优化分子生成策略与评分预测精度。
4.基准任务与消融实验设计
研究构建阿尔茨海默病相关GSK3β/JNK3双靶点抑制剂基准测试任务，选取十个核心评价指标，与多种主流药物设计算法开展横向对比。同时设置多组消融实验，分别验证强化学习迭代、主动学习评分、药效团融合模块的独立作用与协同价值，明确模型核心创新机制。
图2 消融实验
三、实验结果分析
1.AIxFuse整体性能领跑主流算法
多维度测试结果表明，AIxFuse在十个评价指标中八项达到最优水平。模型可探索传统算法难以覆盖的化学空间区间，生成的分子兼具优异的双靶点结合亲和力、成药性与合成可行性，整体通用性、稳定性和鲁棒性显著优于现有方法（表1）。
表1 与其他方法对比
2.双学习协同迭代为模型核心关键
消融实验验证，强化学习与主动学习的协同迭代是模型性能提升的核心。经过多轮迭代训练，模型预测误差显著降低，GSK3β、JNK3靶点对接评分预测与真实值的Pearson相关系数分别达0.691和0.704。去除双学习协同机制后，分子成药性、合成性大幅下降，证实该机制的不可替代性。
3.可高效产出高适配双靶点候选分子
案例分析显示，AIxFuse生成分子的各项理化性质与天然活性化合物高度匹配，同时具备更优异的双靶点结合能力，可精准保留核心药效结构，有效解决传统分子药效失衡、活性不足的问题，能够快速产出高质量双靶点先导化合物。
图3 案例分析
四、讨论和展望
该研究提出的AIxFuse模型，构建了药效团协同学习结合分子模拟的新型双靶点药物设计框架，攻克了传统方法试错成本高、结构适配性弱、分子性能不均衡等难题。模型凭借精准的结构感知与智能优化能力，有效平衡分子结合活性与成药属性，显著提升双靶点药物研发效率，为复杂疾病靶向药物研发提供了强有力的智能工具。
目前模型仍有优化空间，未来可引入高精度分子模拟技术，进一步提升结合亲和力预测精度。同时可拓展至多靶点药物设计场景，广泛适配肿瘤、神经退行性疾病、自身免疫病等研发领域，推动智能计算药物设计技术的迭代与产业化应用。
