一、背景介绍
蛋白质溶解度是生物技术、制药工业中蛋白质异源生产的核心关键指标，直接决定蛋白产物的产量与活性，对新型可溶性蛋白开发、蛋白药物研发至关重要。因此，构建精准高效的蛋白质溶解度预测模型，是计算蛋白质组学与生物工程领域的重要研究方向。
目前主流的蛋白质溶解度预测方法主要分为物理模拟法与深度学习方法两类，均存在明显短板。基于物理的分子动力学模拟，仅能粗略评估蛋白溶解与聚集的自由能差，预测精度有限；现有深度学习模型多依托LSTM、CNN架构，仅采用氨基酸一维序列嵌入特征，无法捕捉蛋白质残基间的空间关联与拓扑结构信息，严重限制了模型预测性能。随着蛋白质结构预测技术快速迭代，高精度蛋白接触图可有效表征蛋白二维结构特征，为结构感知型溶解度预测提供了全新思路。
针对行业技术痛点，中山大学杨跃东教授课题组创新研发出GraphSol结构感知型蛋白质溶解度预测方法，相关研究成果发表于《Journal of Cheminformatics》。该方法首次结合预测蛋白接触图与注意力图卷积网络，突破传统一维序列模型的局限，精准挖掘蛋白拓扑结构特征，大幅提升溶解度预测精度，可广泛适配蛋白功能预测、分子互作、药物设计等多项蛋白研究任务。
二、实验方法和材料
1.GraphSol模型整体架构
本研究将蛋白质溶解度预测重构为图回归任务，依托蛋白序列预测的接触图构建蛋白拓扑属性图，以氨基酸残基为节点、残基接触关系为边，融合多维度节点特征，通过图神经网络实现溶解度精准预测。整体模型分为三大核心模块，结构简洁且可拓展性强。
图1 GraphSol模型整体结构示意图
第一部分为图卷积网络（GCN）模块，通过迭代聚合节点与边缘信息，充分学习蛋白质残基拓扑结构与空间关联特征；第二部分为自注意力层，对不同维度的节点隐藏特征进行归一化转换，生成固定维度的全局蛋白表征向量；第三部分为全连接预测层，依托全局特征向量，最终输出蛋白质溶解度预测结果。
2.数据集与特征构建
研究采用公开eSOL数据集完成模型训练与测试，包含2737条高质量蛋白序列，按75%比例随机划分2052条训练数据、685条独立测试数据，同时选取含108条已知三维结构的酿酒酵母蛋白数据集作为外部验证集。模型整合四类节点特征，融合序列与结构信息，保障特征维度的丰富性与全面性。
图2 数据集节点特征详情
三、实验结果分析
1.模型具备优异的预测精度与鲁棒性
五折交叉验证与独立测试结果显示，GraphSol模型R²值分别达到0.476±0.014和0.483；以0.5为临界值划分蛋白溶解状态后，两组测试AUC值分别为0.855、0.866。两组实验结果高度接近，证明模型预测稳定性强、鲁棒性优异。图3 模型消融实验结果
2.结构特征是模型性能核心关键
消融实验结果表明，单一特征中HHM特征预测效果最优，但去除SPIDER3结构特征后，模型性能出现最大幅度下降。逐步叠加特征的实验进一步证实，引入SPIDER3结构特征后模型性能显著提升，直接证明蛋白质拓扑结构信息是溶解度预测的核心关键，凸显了GraphSol结构感知设计的创新性与必要性。
3.GraphSol性能全面领先主流模型
为保证对比公平性，研究统一重训练主流机器学习与深度学习模型并开展对照测试。结果显示，GraphSol在各项核心指标上均显著优于传统基于序列的预测方法，凭借结构感知图学习策略，实现了溶解度预测性能的全面超越。
图4 不同预测方法性能对比
四、讨论和展望
本研究提出的GraphSol方法，创新性利用预测蛋白接触图构建拓扑结构图，结合注意力图卷积网络，有效解决了传统模型无法捕捉蛋白空间结构信息的技术瓶颈。研究证实，残基接触概率能够更精准表征蛋白成对关联关系，相比传统一维序列特征具备显著优势。
GraphSol作为全新的结构感知蛋白溶解度预测工具，精度高、泛化性强、拓展性广，不仅为可溶性蛋白筛选、蛋白工业生产提供高效计算支撑，还可快速迁移至蛋白质功能注释、分子互作预测、蛋白折叠机制研究与药物设计等多个研究领域，为蛋白工程与生物制药研究提供全新的技术手段。
