一、背景介绍
解析蛋白质与蛋白质、药物及各类生物分子的相互作用，是破译生命活动分子机制、挖掘基因功能、开发新型疾病治疗策略的核心基础，是当前计算生物学与生物信息学的重点研究方向。
2024年5月24日，中山大学杨跃东教授团队在《Nature Communications》发表题为“A variational expectation-maximization framework for balanced multi-scale learning of protein and drug interaction”的研究成果。该研究创新性提出MUSE（MUiti-Scale EM）多尺度变分期望最大化表示学习框架，通过迭代交替优化与双向监督策略，均衡融合原子结构与分子网络双尺度信息，有效解决传统模型多尺度学习失衡的核心难题，大幅提升生物分子互作预测精度，整体性能全面超越现有主流计算模型，为生物多尺度数据融合与分子互作预测提供了全新技术方案。
二、实验方法和材料
1.MUSE多尺度EM框架整体构建
本研究全新搭建MUSE多尺度均衡学习框架，核心基于变分期望最大化（EM）算法，构建E步（期望步骤）与M步（最大化步骤）双模块交替迭代、相互监督的训练体系，实现原子结构尺度与分子网络尺度的协同均衡学习，从算法根源解决多尺度学习失衡问题（图1）。模型以蛋白质、药物分子配对数据及对应的原子级三维结构信息为输入，通过双模块循环迭代优化：E步专注提取生物分子精细微观结构特征并完成样本数据增强，M步依托结构嵌入特征与全局网络拓扑信息完成分子互作预测。双尺度模块相互赋能、动态平衡学习速率，充分挖掘不同尺度的互补信息。
图1 MUSE多尺度学习框架结构示意图
2.变分EM算法核心优化原理
研究以最大化观测交互标签的对数似然函数为核心优化目标。由于真实后验分布求解需要遍历全部标签组合，计算难度极高、算力成本巨大。为此，研究采用变分逼近策略，通过优化对数似然函数的证据下界（ELBO）替代直接求解，大幅降低算法落地难度。在迭代过程中，E步固定网络模型参数，更新变分分布、最小化KL散度，让变分分布无限逼近真实后验分布；M步更新模型参数，最大化似然函数。同时引入邻域采样伪似然函数简化运算流程，分别采用结构图神经网络与图同构网络实现双尺度模型精准建模。
3.原子结构与分子网络双尺度建模
E步聚焦微观原子结构建模，针对不同生物分子构建精细化拓扑图：药物分子以原子为节点、化学键为边构建分子结构图；蛋白质分子以氨基酸残基为基础节点，设定10埃残基空间接触阈值，基于蛋白三维坐标构建残基邻接矩阵，结合原子、残基理化属性作为节点特征。该模块依托知识蒸馏机制，利用M步输出的伪互作标签优化结构模型，精准捕捉蛋白功能位点与关键结构特征。
M步聚焦全局分子网络建模，采用表达能力更强的图同构网络（GIN）。以E步输出的精细结构表征为初始节点特征，通过消息传递机制学习分子全局拓扑结构、残基协同作用与分子间关联规律。同时利用结构模型生成的伪标签、伪边补充完善稀疏、不完备的分子互作网络，弥补实验数据缺陷，实现双尺度信息深度融合。
4.模型验证与消融实验设计
研究选取AUROC、AUPRC、F1分数三类通用评价指标，在蛋白-蛋白、药物-蛋白、药物-药物三类经典互作数据集上完成模型性能测试与横向对比。为验证EM迭代机制的核心价值，构建MUSE-joint消融模型，取消迭代优化流程，采用普通多尺度联合训练方式进行对照测试。同时设置多梯度伪标签阈值实验，探究最优监督参数区间，规避伪标签噪声对模型性能的干扰。
三、实验结果分析
1.MUSE有效解决多尺度学习失衡核心难题
EM迭代双向监督机制可动态平衡原子结构与分子网络的学习速率，彻底解决传统多视图模型单尺度过拟合、多尺度融合不充分的固有缺陷。通过双模块双向知识蒸馏与伪样本数据增强，有效弥补生物分子互作网络稀疏、结构数据不完备的行业痛点，显著提升模型特征提取能力、泛化能力与预测稳定性。2.MUSE综合预测性能全面领先主流模型
多场景测试结果表明，MUSE在三类分子互作预测任务中，AUROC、AUPRC、F1分数等核心指标均显著优于传统单尺度模型与普通多视图融合模型，且数据标准差更低、性能稳定性更强，证明该框架具备极强的通用性、高精度与鲁棒性（图2）。
图2 MUSE与主流算法模型性能对比结果
3.EM迭代监督为模型核心创新关键
消融实验结果显示，去除EM迭代交替优化机制的MUSE-joint模型，即便保留多尺度结构，整体预测性能仍大幅下降。证实E步、M步交替迭代、双向监督的训练机制是实现多尺度均衡学习、提升预测精度的核心关键，传统固定联合训练模式无法实现多维度特征的深度融合（图3）。
图3 模型消融实验对比结果
4.MUSE可精准识别蛋白功能关键残基与核心结构
典型案例分析显示，MUSE对蛋白结合位点关键残基的识别准确率可达97.7%，能够精准挖掘与分子互作、蛋白功能密切相关的核心子结构，相较于传统模型无法有效利用结构信息的缺陷优势显著。梯度阈值实验证实，伪标签阈值≤0.4时模型性能最优，阈值过高会引入大量噪声导致预测精度下降，为模型参数调优与后续研究应用提供了明确依据（图4）。
图4 残基识别与阈值调控案例分析结果
四、讨论和展望
本研究提出的MUSE多尺度变分期望最大化框架，突破了生物分子多尺度学习失衡的长期技术瓶颈，创新性通过变分EM迭代监督机制，实现原子微观结构与分子全局网络信息的均衡、深度融合，显著提升多场景生物分子互作预测精度与稳定性。该研究弥补了传统单尺度算法与普通多视图算法的技术缺陷，构建了全新的多尺度生物数据融合范式，为分子机制解析、药物靶点挖掘、蛋白质功能研究提供了高效可靠的新型算法工具。
目前MUSE框架仍存在一定优化空间，模型对高噪声、极度不完备的复杂多尺度数据与下游任务的适配能力仍可进一步提升。未来可引入知识图谱、可解释人工智能等技术，融入生物先验知识优化模型性能。同时该框架具备良好的拓展性，可进一步适配更多维度、更多尺度的生物数据，拓展至计算药物发现、蛋白质工程改造、工业酶优化等多个研究领域，为生命科学基础研究与生物医学应用提供更全面的技术支撑。
